Log på Registrer

Log på

 

1. Indledning

Patienter med Akut Promyelocytleukæmi (APL) udgør kun 2-4% af den samlede AML population, men har helt specielle karakteristika og behandlingsbehov, og sygdommen bør derfor betragtes som en selvstændig sygdomsenhed.

De umiddelbart største udfordringer i forhold til APL er at have tanke på tilstanden, at få foretaget rettidig diagnostik og at få startet korrekt behandling så hurtigt som muligt – ofte behandles blot på klinisk/biokemisk mistanke om APL.

APL er ofte en umiddelbart livstruende tilstand pga af svær koagulopati med høj risiko for blødning. Men med rettidig, korrekt behandling er prognosen meget god sammenlignet med anden AML. Den samlede 5 års overlevelse er >90% hos de patienter, der når at blive behandlet. Næsten alle dødsfald ses indenfor den første måned efter sygdomsdebut.

2. Diagnostik

2.1. Klinik

AML i almindelighed debuterer ofte med anæmisymptomer, blødning eller infektion relateret til pancytopeni. APL er karakteriseret ved særlig blødningstendens, og svære, evt. livstruende blødninger er hyppigere end ved anden AML. Petekkier, store fladeformede ekkymoser i huden og blødning fra slimhinder ses ofte. Blødning fra indstikssteder og cerebrale, gastrointestinale eller pulmonale blødninger er ikke sjældne.

Den svære hæmorhagiske diatese er ikke specifik for APL, men ses ind imellem også hos andre AML patienter, specielt ved svær leukæmisering. Omvendt vil APL patienter med relativt bevaret trombocyttal og leukocyttal <10 mia/l ofte ikke frembyde svær klinisk blødningstendens ved debut. 

2.2. Biokemi

Koagulopatien ved APL skyldes flere faktorer:

  • De leukæmiske promyelocytter har øget antal annexin A2 receptorer på overfladen, som binder plasminogen og tPA (tissue Plasmin Aktivator), hvorved plasmin dannelsen (og dermed fibrinolysen) kan øges mangefold. Endotel celler i CNS har særlig høj forekomst af annexin A2 receptorer, hvilket muligvis forklarer den høje forekomst af cerebrale blødninger ved APL.
  • Promyelocytterne indeholder granula med højt indhold af TF (Tissue Factor), som direkte aktiverer FVII (koagulationsfaktor VII).
  • Granula indeholder cancer procoagulant, som direkte aktiverer FX (koagulationsfaktor X). 

Undersøgelse af koagulationssystemet vil således vise accelereret fibrinolyse med lav p-fibrinogen og høj p-D-dimer. Tegn på forbrugskoagulopati med lav PP (høj INR) og/eller forlænget APTT ses ofte. 

Risikofaktorer for blødning er først og fremmest: leukocytal >10 mia/l, svær trombocytopeni, >30% cirkulerende blaster/abnorme promyelocytter, p-fibrinogen <100 mg/dl (2,9 μmol/l), alder>60 år. 

Trombocyttal, p-fibrinogen og p-D-dimer er sammen med vurdering af klinisk blødningstendens nøgleparametre til vurdering af sværhedsgraden af koagulopatien. 

Biokemiske tegn på knoglemarvssvigt med anæmi, trombocytopeni, leukopeni eller leukocytose vil oftest ses. 

2.3. Patologisk anatomi

I knoglemarven ses ophobning af abnorme promyelocytter. Disse celler er ofte af varierende størrelse og udseende med irregulære kerner, som kan være afrundede, nyreformede eller bi-lobære. Cytoplasmaet er ofte svært granuleret med grove granula og Auer-stave - evt så udtalt, at cellekernerne næsten dækkes. Omvendt kan ses en hypogranulære variant af APL, hvor granula er meget få eller fraværende, men hvor kernemorfologien kan understøtte en mistanke om APL. Den hypogranulære APL har oftest højt perifert leukocyttal og er klinisk aggressiv. Ved denne variant er den leukæmiske promyelocyt ofte dominerende i perifert blod – i modsætning til den granulære (typiske) APL, hvor den leukæmiske celle ofte er vanskeligere at finde i blodudstrygninger. 

2.4. Flowcytometri

Immunfænotypning har en vigtig plads i diagnostik af APL, selvom undersøgelsen ikke i sig selv er diagnostisk.

APL er oftest negativ eller kun svagt positiv for HLA-DR, CD34, CD11b og CD11c. CD33 og intracytoplasmatisk MPO er positiv. CD117 udviser varierende ekspression. Den hypogranulære APL er ofte CD34 og CD2 positiv. 

2.5. Cyto- og molekylærgenetik

Hurtig diagnostik med FISH analyse for PML-RARA fusionsgen er obligat ved mistanke om APL. Den metode, som anvendes i Danmark har den fordel, at meget sjældne APL varianter med t(11;17), t(5;17) eller kryptisk t(15;17)(q22;q12) også kan erkendes. 

PCR analyse for t(15;17) med måling af fusionstranscriptet PML-RARA ved kvantitativ PCR er obligat ved debut, som remmisionsvurdering og til opfølgende kontroller – dette omtales i detaljer i senere afsnit. 

Langt de fleste tilfælde af APL kan erkendes ved standardcytogenetik med påvisning af t(15;17)(q22;q12). Det herved dannede fusionsgen, bestående af retinoid-receptor-genet RARA og et myeloidt differentieringsgen PML, er patognomonisk for APL. Andre kromosomale forandringer kan ses i tillæg. 

FLT3-ITD kan ses og er associeret med højt leukocyttal og hypogranulær APL, men er ikke en erkendt selvstændig højrisikofaktor.

2.6. Risikostratificering af APL

 

Leukocyttal v diagnosen

Trombocyttal v diagnosen

5 års overlevelse

High risk

≥10 mia/l

       -

80-85%

Intermediate risk

<10 mia/l

<40 mia/l

ca 90%

Low risk

<10 mia/l

>40 mia/l

Ca 95%

 

3. Behandling af APL 

3.1. ATRA

Behandlingen med ATRA (all-trans-retinoic acid, Vesanoid®) bedrer koagulationsstatus, idet de maligne celler uddifferentierer med aftagende ekspression af pro-koagulatoriske stoffer. På trods af hurtig behandling med ATRA er koagulopatien er ofte klinisk betydende i dagevis og kan påvises biokemisk endnu længere.

Meget sjældne APL varianter uden PML-RARA fusionsgen er helt eller delvist resistente overfor ATRA. 

ATRA behandling bør iværksættes umiddelbart, når der er begrundet mistanke om APL. 

3.2. Koagulopati

Udover opstart af ATRA forebygges og behandles koagulopatien ved APL med trombocyttransfusioner og evt fibrinogen. 

Anlæggelse af CVK kan ofte undgås til fordel for perifert venekateter (Venflon) eller PICC-line kateter, hvor blødningsrisikoen er mindre.

Invasive undersøgelser (bortset fra knoglemarvsundersøgelse) bør kun foretages på tunge kliniske indikationer under dække af trombocyttransfusioner og Frisk Frosset Plasma.

Ved livstruende blødning kan Faktor VIIa (Novoseven®) eller Fibrinolysehæmmer overvejes (få Case Reports har vist effekt heraf). 

Som et paradoks har APL patienter øget risiko for tromboser. Særlige risikofaktorer for udvikling af tromboser er ikke velbeskrevne, og data er langtfra enslydende: formentlig er højt leukocyttal ved diagnosen en risikofaktor. Komplicerende Differentierings-syndrom (se nedenfor) er muligvis en risikofaktor. Visse observationer peger på, at en initial blødningstendens kan efterfølges af trombosetendens senere i forløbet, hvilket støtter en tæt monitorering under induktionsfasen. 

 

3.3. ARSENTRIOXID (ATO), Trisenox®

ATO i kombination med ATRA giver meget høje remissionsrater, få recidiver og er relativt bivirkningsfattigt i forhold til kemoterapi.
Kombinationen er indregistreret som 1. valg til low risk og intermediate risk APL.

Ved high risk APL er ATO/ATRA i kombination med Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®) 3 mg/m2 alternativ til AIDA, som er 1. valg. (kurskemaer nedenfor).
Hydroxyurea (oralt) eller Cytarabin 2 g (iv) kan erstatte Mylotarg® up-front ved meget højt leukocyttal eller betydende leverpåvirkning efter individuelt skøn eller lokale retningslinier. Det prioriteres, at Mylotarg® efterfølgende gives indenfor de første 4 døgn.

Svær hjerte-, lever- og nyresygdom er associeret med øget toksicitet af ATO. Det bør i det individuelle tilfælde vurderes, om anden terapi (AIDA, alternativt ATRA monoterapi) er at foretrække.

3.4. KEMOTERAPI VED APL

Kombinationen af peroral ATRA og intravenøs Idarubicin (AIDA skema nedenfor) som induktionskemoterapi, efterfulgt af 3 intravenøse konsolideringskure med fortsat peroral ATRA stødkure, afsluttende med 2 års peroral vedligeholdelseskemoterapi, giver høje remissions- og overlevelsesrater.

Kombinationen anbefales som alternativ, hvis der er kontraindikation mod anvendelse af ATO og er officielt 1. valg ved high-risk APL - man må i den enkelte situation vurdere, om ATO/ATRA/Mylotarg er at foretrække

 

 

4. Summariske anbefalinger for behandling af APL 

4.1. Diagnostik, opstart af behandling

  • Behandling med ATRA har hasteprioritet på klinisk mistanke om APL, evt bestyrket af biokemiske analyser eller morfologiske undersøgelser.
  • Diagnostisk FISH for t(15;17)(q22;q12) eller PCR for PML-RARA på blod eller knoglemarv anvendes som konfirmerende analyse.
  • Knoglemarvsundersøgelse med cytologi/histologi, flowcytometri og Standard Cytogenetik foretages hos alle, men relevant ATRA behandling bør ikke udsættes a.h.t. disse undersøgelser.
  • Måling af fusionstranscriptet PML-RARA ved kvantitativ PCR er obligat ved debut. 

4.2. Koagulopati

  • Under induktionsfasen gives poolede trombocytter ved trombocyttal <50 mia/l, og trombocyttal kontrolleres mindst 2 gange dagligt – evt hyppigere afhængigt af sværhedsgraden af blødningstendensen. Forbruget af trombocytter kan i visse tilfælde være ekstremt.
  • Behandling med friskfrosset plasma, kryo-precipitat eller fibrinogenkoncentrat, Riastap®, kan være aktuelt ved svær koagulopati med lav fibrinogen. Fibrinogen holdes over 100-150 mg/dl (2,9-4,4 μmol/l).
  • Ved svær fibrinolyse med p-fibrinogen under 100 mg/dl anbefales indgift af fibrinogen koncencentrat.
  • Klinisk blødningstendens, trombocyttal, p-fibrinogen og p-D-dimer er nøgleparametre til vurdering af sværhedsgraden af koagulopatien. 

4.3. Behandling med Arsentrioxid (ATO) + ATRA

  • Skema nedenfor anvendes.
  • Ved anvendelse til High-risk APL:
    • Ved leukocyttal ≥10≤30 mia/l tillægges Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®) 3 mg/m2 snarest og indenfor 4 dage.
    • Ved initialt leukocyttal ≥30 mia/l cytoreduceres med Hydroxyurea 2-4 g dagligt eller Cytarabin 2 g (iv) som tillæg til ATO/ATRA. Når leukocyttal er under 30 mia/l, tillægges Mylotarg®) 3 mg/m2. Ved fortsat leukocytose ≥10 mia/l på dag 4 kan Mylotarg® evt. gentages.
  • Overvej brug af rasburicase ved højt leukocytaltal eller høj serum urat.
  • Der gives profylakse mod Differentieringssyndrom ved leukocyttal >5 mia/l (se nedenfor).
  • Forprøver og monitorering fremgår af skema nedenfor. 

4.4. Behandling med kemoterapi + ATRA (AIDA)

  • Anvendes ved evt kontraindikation mod ATO eller ved High-risk APL.
  • Ved leukocyttal ≥10 mia/l startes Idarubicin dag 1 - ellers på dag 2 (Se AIDA skema nedenfor). Ved meget højt leukocyttal kan der evt suppleres med Hydroxyurea 2- 4 g på dag 1 og evt også efterfølgende, hvis leukocyttallet stiger de første dage (sparsomt evidens grundlag).
  • Der gives profylakse mod Differentieringssyndrom ved leukocyttal >5 mia/l (se nedenfor).
  • Kontrol af hjertepumpefunktionen med ekkokardiografi kan være relevant. Men relevant kemoterapi bør ikke rutinemæssigt udsættes i ventetiden på undersøgelsen. 

4.5. Status efter Induktion (begge regimer)

  • Status KM undersøgelse (morfologi, cytogenetik, flowcytometri, kvantitativ PCR) ved regeneration efter Induktion: ofte omkring dag 30 – der kan være ophobning af abnorme promyelocytter i KM i længere tid, og det kan være aktuelt at lave ny KM omkring dag 60 – der fortsættes med ATRA+ATO i denne periode (ATRA alene, hvis der anvendes AIDA regime). 

4.6. Konsolideringskure (begge regimer)

  • Startes efter opnået morfologisk MRD bestemmelse med kvantitativ PCR for PML-RARA foretages på blod/knoglemarv efter hver konsolidering.
  • Under behandlings forløbet skal patienter med APL efterhånden blive negative for fusionstranscriptet PML-RARA for at blive helbredte (induktionskuren vil ofte give et støt fald, men ikke negativitet i fusionstransscriptmåling).

4.7. Vedligeholdelse (ved AIDA regime) og kontrol

  • Der gives ikke vedligehold efter ATO + ATRA regimet.
  • Peroral vedligehold efter AIDA skema i 2 år (hos den majoritet, som er MRD negative efter sidste konsolideringskur).
  • Ptt følges med MRD hver 3. måned i 2 år efter debut og kan oftest afsluttes 3 år efter debut.

4.8. Refraktær sygdom/relaps

  • Ved relaps (klinisk/morfologisk eller molekylært) eller refraktær sygdom (defineret som MRD positivitet efter sidste konsolidering) behandles med Arsentrioxid + ATRA hos de, som har fået AIDA.
  • Ved relaps efter ATO/ATRA kan behandles med 3+7+ ATRA (skema nedenfor).
  • Ved opnået MRD negativitet foretages priming (højdosis Cytarabin) og perifer stamcellehøst, og efter konditionering med busulfan/cyklofosfamid gøres autolog Stamcelletransplantation.
  • Det autologe stamcellehøstprodukt skal være MRD negativt – ellers overvejes allogen Stamcelletransplantation som alternativ.
  • Allogen Stamcelletransplantation kan forsøges ved evt relaps efter autolog Stamcelletransplantation, eller hvis det ikke lykkes at opnå MRD negativitet under relapsbehandlingen.
  • Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®) 3 mg/m2 som tillæg til anden behandling kan forsøges i forløbet.

4.9. APL hos ældre

  • Prognosen er relativt god, hvis kritisk blødning kan undgås. Principielt forsøges behandlet efter samme principper som yngre.

4.10. Terapi-relateret APL

  • Behandles efter samme retningslinier som de novo APL. 

5. Differentierings-syndrom (DS)

ATRA eller Arsentrioxid (ATO) giver ikke sjældent denne bivirkning, som er et ”capillary leak”-lignende syndrom med dyspnø (typisk debutsymptom), feber og vægtstigning med ødemer. Radiologisk påvises lungeinfiltrater eller pleuravæske. Undertiden tilstøder nyre- eller hjertepåvirkning med perikardie-effusion og blodtryksfald. Tilstanden kan ses under induktion med både ATO/ATRA og AIDA regimet.

DS profylakse: Risikoen for DS stiger med stigende leukocyttal - ved leukocyttal >5 mia/l gives profylakse. Ved nedsat nyrefunktion skærpes indikationen.

Inj. Dexamethason 2,5 mg/m2 (iv) hver 12 time – overgang til peroral kan være aktuelt med tiden

DS terapi: Klinisk vurdering og beslutning om behandlingsindikation har høj prioritet ved mistanke om Differentierings-syndrom. Bemærk at klinisk DS evt. kan ses ved lavt leukocyttal. Ved indikation for behandling gives:        

Inj Dexamethason 10 mg (iv) hver 12. time i mindst 3 dage

ATRA og/eller ATO behandling pauseres som udgangspunkt kun, hvis tilstanden er livstruende eller viser sig refraktær for dexamethason

Pseudotumor cerebri med hovedpine (papilødem, øget intrakranielt tryk) kan ses ved behandling med ATRA. Behandling som ved Differentierings-syndrom

6. Behandlingsregimer ved APL 

6.1. Arsentrioxid (ATO) + ATRA, MRC-regime

INDUKTION

Konsolidering, 4 serier a 8 uger

Uge 1

Uge 2-8

Uge 1

Uge 2

Uge 3

Uge 4

Uge 5-6

Uge 7-8

ATO iv

  • 0,30 mg/kg/dag
  • dag 1-5

ATO iv

  • 0,25 mg/kg/dag i 2 dage
  • Hver uge (dag 1 og 4)

ATO iv

  • 0,30 mg/kg/dag 
  • Dag 1-5 (man-fredag)

ATO iv

  • 0,25 mg/kg/dag
  • 2 dage/uge (man+torsdag)

Pause ATO

ATRA po

  • 45 mg/m2/dag (fordelt på 2 doser) gives til erkendt morfologisk CR
  • max 60 dage 

ATRA po

  • 45 mg/m2/dag (fordelt på 2 doser)
  • I 2 uger

Pause ATRA

  • Som ved uge 1-2 i konsolidering 1-3
  • Giv ikke ATRA uge 5-6 i 4. konsolidering

Pause ATRA

Knoglemarvsundersøgelse: Dag 30

  • Fortsæt behandlingen indtil svar på morfologi:
  • Ved morfologisk CR skiftes til konsolidering.
  • Ved manglende morfologisk CR forsættes Induktionen til dag 60: ny KM
  • Uge 1 i hver serie kan med fordel startes mandag
  • Knoglemarvsundersøgelse uge 8 i hver konsolidering
  • MRD på blodprøve uge 8 i hver konsolidering. Ved MRD positivitet laves knoglemarvsundersøgelse efter næste serie. 

  •  

    MRD negativitet efter sidste serie er et krav - i modsat fald er sygdommen refraktær

6.2. Forprøver og monitorering ved behandling med ATO + ATRA

EKG

  • Før opstart af ATO og 2 x/uge den første uge, herefter ugentligt i uger, hvor der gives ATO - hyppigere hos ustabile ptt eller hvis der erkendes QTc forlængelse
  • QTc skal være normalt ved opstart (fokus på medicin med QT forlængende potentiale + elektrolytforstyrrelser: K+, Mg2+ forstyrrelser skal korrigeres)
  • Både quinoloner og azoler kan give QT forstyrrelser, og indikationen for infektionsprofylakse må afstemmes hos den enkelte pt.
  • Ved QTc >460 ms må forholdene vurderes kritisk mhp pausering af ATO og evt anden medicin , korrektion af elektrolytforstyrrelser og vurdering om behandlingsstrategien kan gennemføres.

Blodprøver

(her beskrives kun prøver, som skal tages betinget af ATO, idet der i øvrigt henvises til ovenfor i forhold til koagulationsmonitorering)

  • Na+, K+, Mg2+, Ca2+, creatinin, p-glucose, levertal – tages før opstart af Induktion og konsolidering. Herefter mindst 2 x/uge under induktion og mindst 1 x/uge i under konsolidering i uger, hvor der gives ATO
  • Hold p-K+ over 4 mmol/l
  • Hold p-Mg2+ over 0,7 mmol/l
  • Korriger evt hyperglykæmi
  • Øget monitorering ved svær nyreinsufficiens (CrCl < 30 ml/min) og svær leverinsufficiens (Child-Pugh C)

6.3. AIDA kemoterapi 

 

ATRA PO

45 mg/m2, delt på 2 doser

Induktion

1. Konsolidering

2. Konsolidering

3. Konsolidering

Peroral vedligehold, 2 år. Startes ved MRD-negativitet efter Kons-3

High risk

Dag 1 - CR

+

Dag 1-14 ved hver konsolidering

Idarubicin

  • 12 mg/m2
  • Dag 1, 3, 5, 7

Idarubicin

  • 7 mg/m2 
  • Dag 1-4

Mitoxantrone

10 mg/ m2

Dag 1-5

Idarubicin

  • 12 mg/m2
  • Dag 1

 

Mercaptopurin 50 mg/m2/d

+

Methotrexat 20 mg/m2/uge

+

ATRA dag 1-14/3.måned

Intermediate risk

Idarubicin

  • 12 mg/m2,
  • Dag 2, 4, 6, 8

Low risk

Noter

Afrund dosis til nærmeste hele 10 mg

 

Opstartes ved konstateret CR

Ca 4 uger efter kons-1

Ca 4 uger efter kons-2

Dosisjustering mhp let myelosuppresion gennem forløbet

6.4. Relapsbehandling: Daunorubicin+Cytarabin 3+7

Induktion

Konsolidering

Daunorubicin

  • 60 mg/m2 (iv)
  • Dag 1-3

Antal af konsolideringskure må vurderes individuelt og vil bla afhænge af mulighederne for autolog eller allogen SCT.

Hvis der er effekt af Induktion, kan denne kur gentages (hvis der er plads til mere antracyklin).

Alternativt kan gives Højdosis Cytarabin 2-3 g/m2, 2 gange dagligt, 3-4 dage (6-8 doser)

 

Cytarabin iv

  • 200 mg/m2 (over 24 timer)
  • Dag 1-7

ATRA po

  • 45 mg/m2/dag (fordelt på 2 doser)
  • Til CR

ATRA po

  • 45 mg/m2/dag (fordelt på 2 doser, peroralt)
  • Dag 1-15

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®) 3 mg/m2 kan anvendes som tillæg

6.5. Busulfan/Cyklofosfamid konditionering ved autolog Stamcelletransplantation

Dag

1

2+3+4

5

6

7+8

9

Busulfan iv

  • 0,8 mg/kg
  • kl 02, 09,15,21
  • I alt 15 doser

 

Kl 02

Kl 02

 

 

 

 

Kl 09

 

 

 

 

Kl 15

Kl 15

 

 

 

 

Kl 21

Kl 21

 

 

 

 

Cyklofosfamid iv

  • 60 mg/kg, kl 22
  • I alt 2 doser

 

 

Kl 22, dag 5 og 6

 

 

 

Mesna iv

  • 15 mg/kg
  • I alt 8 doser

 

 

0+3+6+9 timer efter Cyklofosafmid, dag 5 og 6

 

 

Stamcellereinfusion

 

 

 

 

 

X

7. Arbejdsgruppe

  • Andreja Dimitrijevic, Odense Universitetshospital
  • Peter Møller, Roskilde Sygehus
  • Ove Juul Nielsen, Rigshospitalet
  • Marianne Tang Severinsen, Ålborg Universitetshospital
  • Ingolf Mølle, Århus Universitetshospital

8. Litteratur

  • Den Danske AML database
  • JCO 2011, 29:495-503
  • Blood 2009, 113: 1875-91
  • Leukemia 2013, 27:843-51
  • Blood 2010,115:5137-46
  • Blood 2010, 116: 3171-79
  • Blood 2014, 123: 2777-82
  • Best Pract Res Clin Haematol 2014, 27: 11-18
  • Am J Hematol 2012, 87:596-603
  • Blood 2004, 103:1237-43
  • Blood 2010, 115:1690-96
  • NEJM, 2013, 369: 111-21
  • Lancet Oncol, 2015: 1295-1305
  • Blood 2016, 128: 1525-27